В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецепторов:
• Рецепторов АДФ -тиклопидин, клопидогрел;
• Рецепторов ФАТ -кетотифен (также блокирует освобождение гистамина и его Н1 -рецепторы), препараты гинкго двулопастного (танакан, кадсуренон);
a• 2-адреноблокаторы;a-Адренорецепторов -
• Рецепторов серотонина -кетансерин;
• Гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша - моноклональные антитела, циклические пептиды, вещества непептидной природы. ТИКЛОПИДИН (ТАГРЕН. ТИКЛИД) -производное тиенопиридина, известен в клинике с 1978г. Он является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, а также препятствует агрегации при действии малых концентраций коллагена, тромбина, серотонина. адреналина и ФАТ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция; увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы. Под влиянием тиклопидина нарушается связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами НЬ/Ша, так как снижается стимулируемая АДФ экспрессия этих рецепторов.
Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.
Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24-48часов после приема внутрь и достигает максимума спустя 3-5дней. Он сохраняется в течение 3дней после прекращения терапии. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ. возвращается к исходным значениям только через 4-8дней Вероятно, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопидина, образующиеся в кишечнике. Метаболиты изменяют функцию тромбоцитов только в мезентериальных сосудах и воротной вене. Это воздействие необратимо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к максимальному лечебному эффекту.
Биодоступность тиклопидина - 80-90%,связь с белками крови - 98%.период полуэлиминации -около 13часов после приема в однократной дозе 250мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4-5дней. Тиклопидин образует в печени 4метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. 2/3дозы тиклопидина экскретируется с мочой, 1/3 -с желчью.
Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. При назначении тиклопидина таким больным летальность уменьшалась на 30-47%.Тиклопидин применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.
Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50-60%больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению (в первые 3-4месяца лечения необходимо проводить анализ крови каждые 2недели), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменять за 10-14дней до операции, чтобы уменьшить опасность' кровотечения. При проведении экстренной операции удлиненное время кровотечения, связанное с приемом тиклопидина, можно нормализовать в течение 2часов с помощью внутривенной инъекции метил-преднизолона.
Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком.
Другое производное тиенопиридина КЛОПИДОГРЕЛ (ПЛАВИКС) в 6раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ. Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов llb/llla, что нарушает связывание с ними фибриногена.
Торможение агрегации начинается через 2часа после приема внутрь клопидогрела в дозе 400мг, максимальное действие развивается через 4-7дней курсовой терапии в дозах 50-100мг/сутки. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7-10дней). Клопидогрел препятствует образованию атеросклеротических бляшек.
Клопидогрел обладает высокой биодоступностью. Является пролекарством, в печени преобразуется в активный метаболит. Период полуэлиминации - 8часов. Выводится с мочой и желчью.
Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий у больных атеросклерозом. Терапия в течение одного года позволяет предотвращать 2,4%ишемических осложнений. Побочное действие -диспепсия, кровотечения, лейкопения, кожные высыпания. Противопоказания к применению такие же, как у тиклопидина.
ТАНАКАН -стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкго двулопастный, содержит флавоноиды -гинкголиды.
Уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы для ФАТ. Тормозит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий образование сосудорасширяющего фактора -окиси азота (NO). Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритроцитов. Устраняет артериальный вазоспазм. при этом повышает тонус капилляров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров.
Танакан расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и отек нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ.
Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA-рецепторы возбуждающих аминокислот. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноот-ропным средством (повышает освобождение норадреналина, дофамина и серо-тонина, количество М-холинорецепторов).
Танакан назначают при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, нарушении слуха, зрения и головокружении, связанных с расстройствами кровообращения.
У 1%больных танакан вызывает нежелательные реакции -головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непереносимости.
АБЦИКСИМАБ (РеоПро) -химерные антитела, состоящие из Ра^-фрагмен-тов мышиных антител против гликопротеина llb/llla в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7ЕЗ. Содержит последовательность аминокислот Арг-Гли-Асп, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla на тромбоцитах (80%через 2часа после вливания в вену в большой дозе). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации -витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48часов. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоцитами.
Абциксимаб вводят непрерывно в вену при остром инфаркте миокарда (в первые 12часов), постинфарктной стенокардии, нестабильной стенокардии, для предупреждения реокклюзии оперированного сосуда после коронарной ангиопластики. У кардиохирургических больных этот препарат снижал частоту повторного инфаркта миокарда на 35%.необходимость повторной операции и летальность на 45%.Для безопасной терапии определяют активированное частичное тромбопластиновое время, гематокрит, уровень гемоглобина и тромбоцитов.
Побочные эффекты абциксимаба ~ кровотечение, брадикардия, атриовент-рикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный выпот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения. аллергические реакции (до анафилактического шока). Абциксимаб противопоказан при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагическом диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5месяца. Не рекомендуется применение в период беременности, грудного вскармливания, не назначают детям. Антикоагулянты непрямого действия отменяют за 7дней до предполагаемой инфузии абциксимаба.
Рецепторы llb/llla тромбоцитов обратимо блокируют непептидные вещества для введения в вену -ламифибан, тирофибан и интегрилин (эптифибатид). Эти антиагреганты обладают быстрым антитромбоцитарным эффектом, коротким периодом полуэлиминации и низкой иммуногенностью. Они эффективнее гепа-рина предупреждают ишемические осложнения у больных инфарктом миокарда без зубцаQи нестабильной стенокардией.
Созданы антагонисты рецепторов llb/llla для приема внутрь -ксемилофибан. лефрадафибан, орбофибан, сибрафибан и фрадафибан.
БЛОКАТОРЫСИНТЕЗА ТРОМБОКСАНА А2
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (АСПИРИН) -наиболее популярный антиагрегант. В дозах 30-50мг в сутки ацетилирует и необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно нарушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана А^ (см. схему в лекции 28).Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов необходимы большие дозы вследствие низкой чувствительности фермента. Кроме того, активность ЦОГ в эндотелии снижается обратимо, в течение 24часов.
В итоге при действии кислоты ацетилсалициловой уменьшается количество мощного стимулятора агрегации -тромбоксана А2, и остается неизмененным уровень ингибитора агрегации -простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана А2 вос станавливается через 7-10дней, когда в кровь поступают новые тромбоциты из костного мозга.
Кислота ацетилсалициловая обладает также свойствами антикоагулянта. Она уменьшает в крови концентрацию зависимых от витамина К факторов свертывания - II(протромбин). VII(проконвертин, аутопротромбин I), IX(аутопротромбин II)и Х (аутопротромбинIII. фактор Стюарта-Прауэра), повышает фибринолитическую активность плазмы.
Кислота ацетилсалициловая подвергается значительному пресистемному гидролизу в кишечнике и печени с образованием кислоты салициловой. Последняя слабо игибирует ЦОГ, но имеет более продолжительный период полуэлиминации (2-3часа), чем кислота ацетилсалициловая (15-20минут). Кислота ацетилсалициловая, создавая в крови воротной вены высокую концентрацию, значительно тормозит агрегацию тромбоцитов в этом отделе кровообращения. В крови кислота ацетилсалициловая связана с белками (90-95%).Кислота салициловая и ее конъюгаты экскретируются почками, при почечной недостаточности салицилаты кумулируют.
Кислоту ацетилсалициловую назначают с лечебной (160-325мг/сут) и профилактической (30-100мг/сут) целями при различных формах ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, нестабильная и стабильная стенокардия, состояние после аортокоронарного шунтирования), ишемическом инсульте, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, пациентам с протезами клапанов сердца. Поиoctdom инсЬаокте миокарда терапия, начатая в первые 4часа пос ле ангинозного приступа, уменьшала летальность на 25%;при нестабильной стенокардии риск инфаркта миокарда снижался на 53-71%. Первичная профилактика летальности от сердечно-сосудистых заболеваний оказалась успешной у мужчин старше 50лет в случае неконтролируемых факторов риска инфаркта миокарда (атеросклероз, курение, повышенная эмоциональная возбудимость). У детей кислоту ацетилсалициловую применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови совместно с гепарином. Для кардиологической практики выпускают препарат АСПИРИН КАРДИО (таблетки, содержащие 100или 300мг кислоты ацетилсалициловой).
Самыми частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства, связанные с раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Серьезные кровотечения и геморрагический инсульт при применении кислоты ацетилсалициловой в малых дозах встречаются довольно редко, если не считать случаев, когда ее назначали больным с недиагностированной язвенной болезнью или в комбинации с другими антитромботическими средствами. Кислота ацетилсалициловая может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную анемию, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение печени, гиперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической вариантной стенокардии.
Часть больных нестабильной стенокардией резистентна к антиагрегантному влиянию кислоты ацетилсалициловой. Это обусловлено синтезом тромбоксана А2 в моноцитах при участии ЦОГ-2. Моноциты инфильтрируют пораженную атеросклерозом сосудистую стенку и мало реагируют на кислоту ацетилсалициловую.
Кислота ацетилсалициловая противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тяжелой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцито-пении. анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа. беременности, кормлении грудным молоком.
По фармакологическим свойствам и применению кислоте ацетилсалициловой близок препарат группы индолалкановых кислот, ингибитор ЦОГ и тромбоксансинтетазы ИНДОБУФЕН (ИБУСТРИН). Этот препарат применяют внутрь, вводят в мышцы или вену.
ДАЗОКСИБЕН и ПИРМАГРЕЛ -производные имидазола, ингибиторы тром-боксансинтетазы. Нарушают позднюю стадию метаболизма арахидоновой кислоты -синтез тромбоксана А2 и не влияют на продукцию простациклина. Однако при действии ингибиторов тромбоксансинтетазы накапливаются предшественники тромбоксана А2 - циклические эндопероксиды. стимулирующие агрегацию.
КЛОПИДОГРЕЛ и ПИКОТАМИД ингибируют тромбоксансинтетазу и блокируют рецепторы тромбоксана А2 и эндопероксидов.
СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ АДЕНОЗИНА И цАМФ В ТРОМБОЦИТАХ
ДИПИРИДАМОЛ (КУРАНТИЛ. ПЕРСАНТИН) -производное пиримидина, антиагрегант, вазодилататор и индуктор интерферона. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Препятствует дистрофическим нарушениям в плаценте, улучшая плацентарный кровоток. Умеренно снижает системное АД.
Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу, повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов -аде-нозина и цАМФ. тормозит захват аденозина эритроцитами и эндотелием, стимулирует высвобождение простациклина эндотелиальными клетками. Препарат в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию.
aБиодоступность дипиридамола составляет 37-66%,связь с альбуминами и кислым1-гликопротеином - 91-99%.В печени преобразуется в неактивные глюкурониды, элиминируемые с желчью, 20%дозы участвует в энтерогепатической циркуляции. Период полуэлиминации в первой фазе - 40минут, во второй фазе -около 10часов.
Дипиридамол назначают для профилактики окклюзии аортокоронарных шунтов (в комбинации с кислотой ацетилсалициловой) и системной тромбоэмболии у больных с протезами клапанов сердца (в комбинации с антикоагулянтами непрямого действия и кислотой ацетилсалициловой). Показан также при облитерирующем эндартериите, гломерулонефрите, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, осложненной беременности (в Iтриместре).
Дипиридамол повышает фагоцитарную активность, пролиферацию и диф-ференцировку иммунокомпетентных клеток, стимулирует синтез интерферона. При приеме внутрь по 50мг 1раз в неделю вдвое снижает заболеваемость гриппом и ОРЗ в период эпидемии. При таком назначении хорошо переносится.
Побочное действие дипиридамола -тошнота, боль в животе, головная боль, тахикардия, синдром "коронарного обкрадывания", артериальная гипотензия, тромбоцитопения, кровотечение, кожная сыпь.
Дипиридамол противопоказан при индивидуальной непереносимости, остром инфаркте миокарда, атеросклерозе коронарных артерий, артериальной гипотензии, тяжелом нарушении функции печени, геморрагическим диатезе, кормлении грудным молоком, в II-JI1 триместрах беременности, детям до 12лет.
ПЕНТОКСИФИЛЛИН (АГАПУРИН. ПЕНТИЛИН, ТРЕНТАЛ, ХИНОТАЛ)-оксигенильное производное диметилксантина. структурный аналог теобромина. Подобно другим ксантинам ингибирует фосфодиэстеразу и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует освобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена.
Наиболее важный эффект пентоксифиллина -улучшение эластичности эритроцитов. Как известно, эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как диаметр эритроцитов равен 7мкм, капилляров - 5мкм и меньше.
Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание продуктов, повышающих эластичность. Такими веществами являются:
• Дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эритроцитов спектрина к сократительному белку актину);
• АТФ (связывает гемоглобин).
Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При терапии пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2-4недели.
Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови появляется через 2-3часа. В печени образуются 7метаболитов пентоксифиллина. из которых 2обладают анти-агрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации составляет 1час.
Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах мозгового и коронарного кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических осложнениях. Препарат вводят в артерию, вену, мышцы, принимают внутрь.
Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике болевого синдрома, окраске и температуре кожных покровов, пульсации сосудов. При необходимости изучают уровень фибриногена крови, время вторичного лизиса тромба, тромбоэластограмму.
Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь -снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или бессонница, кожные аллергические реакции. При быстром вливании в артерию и вену возникает гипотензия. В больших дозах Пентоксифиллин может вызывать кровотечения, усиливать декомпенсацию сердца.
Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, тяжелой сердечной недостаточности, индивидуальной непереносимости, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуются при аритмии.