Локализованные на половых хромосомах гены носят сцепленных с полом. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на Х-хромосоме, так и на У-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, при которых патологические гены располагаются на Х-хромосоме.
Распределение Х-сцепленного признака в потомстве зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Поскольку у женщин имеются две Х-хромосомы, а у мужчин одна, то возможны следующие варианты генотипов: — ХАУ; ХаУ, у женщин — ХАХА; ХАХа; ХаХа; (ХА— доминантный ген, расположенный на Х-хромосоме, Ха — рецессивный ген, расположенный на Х-хромосоме).
Таким образом, у женщин возможны гомозиготный по гному аллелю генотип, гетерозиготный генотип и гомозиготный по рецессивному аллелю генотип. У мужчин возможен только гомозиготный генотип, т.к. аллель, расположенный на Х-хромосоме, у мужчины не имеет пары на У-хромосоме.
Х-сцепленное рецессивное наследование
Х-сцепленные рецессивные заболевания проявляются у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин только в случае гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко), чаще при кровно-родственных браках.
Используя приведенные выше обозначения, можно определять все возможные генотипы детей в потомстве больного и здоровой женщины:
Родители ХаУ х ХАХА
Гаметы Ха У ХА ХА
Дети ХАХа; ХАХа; ХАУ; ХАУ
Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но генотипически все дочери являются гетерозиготными носителями. Если женщина-носитель выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты в потомстве:
Родители ХАУ х ХАХа
Гаметы ХА У ХА Ха
Дети ХАХА; ХАХа; ХАУ; ХаУ
Дочери в 50% случаев будут носительницами патологического гена, а для сыновей существует 50%-ный риск быть больными.
Таким образом, основные критерии болезней с Х-сцепленным типом наследования следующие:
1. Заболевание встречается в основном у лиц мужского пола. Больные гомозиготные женщины при Х-сцепленных рецессивных заболеваниях являются исключением, которое наблюдается в том случае, если больной мужчина вступает в брак с носительницей гена этого заболевания.
2. Болезнь передается от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков мужского пола(наследования «ходом шахматного коня»).
3. Заболевание никогда не передается от отца к сыну.
4. У носителей могут выявляться субклиничекие признаки заболевания.
5. Степень риска для сыновей женщины, являющейся достоверной носительницей заболевания, составляет 50%.
6. Половина дочерей женщины — носительницы заболевания также будут носительницами.
Все фенотипически здоровые дочери пораженного отца являются облигатными гетерозиготными носительницами.
Сама по себе передача признака от пораженных дедов через здоровых матерей пораженным внукам еще не может служить доказательством локализации гена в Х-хромосоме. Аналогичный тип передачи возможен я в случае аутосомного гена, проявление которого ограничено мужским полом. Решающим является тот факт, что все сыновья пораженных мужчин здоровы. Однако этим критерием невозможно воспользоваться, если заболевание настолько тяжелое, что больные не оставляют потомства.
В отличие от Х-сцепленного рецессивного наследования заболевания с Х-сцепленным доминантным наследованием встречаются в два раза чаще у женщин, чем у мужчин. Пораженные индивиды обычно имеют нормальную репродуктивную способность. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают ген (или заболевание) всем своим дочерям и одному из сыновей. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола, как и при аутосомно-доминантном типе наследования, образом, лишь дети пораженных отцов дают возможность различить Х-сцепленное доминантное и аутосомно-доминантное наследование. Для всех признаков с установленным пенным доминантным типом наследования было показано, что в среднем мужчины поражены тяжелее, чем женщины. Это закономерно, поскольку у гетерозиготных женщин частичная компенсация может определяться наличием нормального аллеля в другой Х-хромосоме. Полностью это факт стал объясним после открытия феномена случайной инактивации одной из Х-хромосом у женщин (лайонизации). Х-сцепленное доминантное наследование происходит при летальности мужчин-гемизигот.
Как уже отмечалось, у женщин Х-сцепленные заболевания обычно имеют менее тяжелые проявления, чем у мужчин. В некоторых случаях поражение мужских зигот оказывается только тяжелым, что они погибают внутриутробно. Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, а среди их пораженных детей — только дочери, причем в соотношении со здоровыми дочерьми и сыновьями 1:1:1. Кроме того, мужские гемизитоты, которые не погибают на очень ранней стадии беременности, должны обнаруживаться в спонтанных абортах или среди мертворожденных мальчиков. Ленц (1961) первым показал, что этот тип наследования существует у человека для заболевания, известного под названием недержания пигмента (синдром Блоха—Сульцбергера). Предполагается, что летальность мужских плодов имеет место при рото-лице-пальцевом синдроме (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев), синдроме Ретта—Гольтца и других болезнях.
Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия — А-несвертываемость крови вследствие дефицита восьмого фактора свертывающей системы крови.
Клинические признаки включают частые и длительные кровотечения даже из небольшой ранки, кровоизлияния во внутренние органы и суставы. Частота заболевания — 1 на 10000 новорожденных мальчиков. Гемофилией страдают, как правило, мужчины, причем матери последних — здоровые женщины, как правило, носительницы рецессивного гена гемофилии. Если мужчины-гемофилики вступают в брак со здоровыми женщинами, то их сыновья унаследуют хромосому У, свободную от этого гена. Они здоровы и не носят гена гемофилии. Дочери мужчин-гемофиликов фенотипически здоровы, но все являются гетерозиготными по гену гемофилии, т.е. носительницами этого гена. Их сыновья в -50% случаев также унаследуют гены гемофилии и окажутся больными. Гетерозиготными окажутся и 50% дочерей такой матери. Поскольку у мальчиков нет второй Х-хромосомы, то рецессивный мутантный ген гемофилии проявляет свое действие, и дети страдают гемофилией. У девочек две хромосомы Х, на каждой хромосоме X локализован доминантный(нормальный) ген, поэтому унаследованный рецессивный ген не обнаруживает свое действия — девочки не болеют гемофилией. Таким образом, в рассмотренном случае 50% мальчиков будут поражены гемофилией и 50% девочек окажутся гетерозиготными носительницами гемофилии.
Гемофилией могут страдать и женщины. В литературе описаны такие случаи, они имеют место лишь тогда, когда девочки рождаются от родителей, один из которых является гемофиликом (отец), другой — гетерозиготным водителем {мать). Вероятность такого брака невелика.
Передача рецессивного гена, детерминирующего гемофилию, от гетерозиготных носительниц к их дочерям, внукам и т.д., которые становятся гетерозиготными носительницами и сыновья которых в 50% случаев болеют гемофилией, хорошо прослеживается при ознакомлении с генеалогией некоторых царствовавших семей в Европе. Их родословная идет от английской королевы Виктории, бывшей гетерозиготной по гену гемофилии. От гемофилии умерли три правнука королевы Виктория — испанские инфанты Альфонс, Гонзало и Джеймс, являвшиеся сыновьями Альфонса ХIII и Виктории-Евгении Баттенбергской. Гемофиликом был также сын последнего русского царя Николая II Алексей, который унаследовал ген гемофилии от своей матери, царицы Александры Федоровны (Алисы), а последняя, в свою очередь, получила его через мать от своей прабабки — королевы Виктории.
Другим интересным примером наследования генов, сцепленных с Х-хромосомой, является наследование дальтонизма (цветовой слепоты), который, например, в США встречается у 8% мужчин и у О,5% женщин. Наследование дальтонизма происходит аналогично наследованию гемофилии, т.к. рецессивный ген локализован на хромосоме X. Отец передает Х-хромосому всем дочерям, но ни одному из сыновей, а мать передает одну из ее двух Х-хромосом всем детям. В связи с этим сыновья матери-дальтоника тоже дальтоники, причем независимо от состояния зрения отца. Однако если отец имеет нормальное зрение, то нормальное зрение наследуют все его дочери от этого брака, хотя они и будут гетерозиготными носительницами. В Ираке последних с мужчинами, зрение которых нормально, родятся девочки с нормальным зрением, а мальчики — дальтоники и с нормальным зрением в соотношении 1:1. Девочка-дальтоник может родиться лишь в браке мужчины-дальтоника с женщиной-дальтоником или с гетерозиготной носительницей.